Neurobiologen brengen ‘draadloos’ hersennetwerk in kaart

Hersencellen communiceren niet alleen door via synapsen signalen af te vuren naar elkaar. Ze informeren elkaar ook via kleine eiwitten, zogeheten neuropeptiden. Over de precieze werking en functie van dit alternatieve hersennetwerk is nog weinig bekend. Maar dat kan gauw veranderen nu neurobiologen, onder meer van het Leuven Brein Instituut, het netwerk alvast bij de rondworm C. elegans in kaart hebben gebracht.

Hersen- en zenuwcellen interageren met elkaar met behulp van chemische en elektrische signalen. Goed bekend is de synaptische signaaloverdracht. Hierbij geven neuronen elektrische prikkels aan elkaar, waarbij ze gebruikmaken van neurotransmitters. Deze signaaloverdracht vindt echter alleen plaats tussen neuronen die via synapsen fysiek met elkaar verbonden zijn.

Maar neuronen beschikken nog over een ander communicatiemiddel. Terwijl ze langs synapsen signalen afvuren, kunnen ze terzelfdertijd kleine eiwitten, zogeheten neuropeptiden, vrijzetten. De vrije moleculen verspreiden zich vervolgens doorheen het hersenweefsel naar andere neuronen, die zelfs relatief veraf kunnen liggen. Afhankelijk van hun type worden de neuropeptiden al dan niet gedetecteerd door de neuronen – daarvoor moeten de neuronen over de overeenkomstige receptormoleculen beschikken. Een bekend voorbeeld van een neuropeptide is oxytocine, dat een belangrijke rol speelt bij sociale hechting en dat daardoor weleens het knuffelhormoon wordt genoemd.

Een voordeel van communicatie via neuropeptiden is dat een verzender-neuron andere neuronen langdurig kan activeren. Dat is een verschil met de synaptische signaaloverdracht, die op een veel kortere tijdspanne werkt. Een ander verschil is dat verzender- en ontvanger-neuronen niet fysiek met elkaar verbonden hoeven te zijn. Het zogenoemde neuropeptide-hersennetwerk is dus ‘draadloos’.

Neurobiologen van KU Leuven hebben, in samenwerking met Britse collega’s, dit hersennetwerk nu voor het eerst in kaart gebracht. Ze deden dat bij de rondworm C. elegans, een populair modelorganisme in de neurobiologie. De samenstelling van de eerste overzichtskaart van het neuropeptide-netwerk is een mijlpaal, vergelijkbaar met de eerste kartering van het synaptische hersennetwerk, bijna veertig jaar geleden – eveneens bij C. elegans.

Natuurlijk zijn zowel het synaptische als het neuropeptide-netwerk heel belangrijk voor de goede werking van de hersenen. Maar waar het eerste anatomisch goed zichtbaar is (de synapsen komen bijvoorbeeld tevoorschijn in plakken hersenmateriaal onder de microscoop) is dat bij het laatste totaal niet het geval. ‘Neuropeptide-interacties zijn anatomisch niet zichtbaar, en daarvoor heb je dus speciale onderzoekstechnieken nodig’, zegt Isabel Beets, onderzoeksprofessor neurobiologie aan het Leuven Brein Instituut. ‘Mede hierdoor kon het hersennetwerk nu pas in kaart gebracht worden.’ Beets leidde samen met Liliane Schoofs en William Schafer het Leuvense luik van de onderzoekssamenwerking.

Begrip van het neuropeptide-netwerk is cruciaal voor verdere vooruitgang in het hersenonderzoek. Beets: ‘Momenteel wordt er in verschillende diersoorten getracht om het synaptische netwerk in de hersenen in kaart te brengen. Verschillende grote onderzoeksprojecten focussen hierop. Maar zonder het neuropeptide-netwerk is de breinpuzzel niet compleet.’ Dit hersennetwerk staat immers helemaal op zichzelf (iets wat eigenlijk nog maar sinds kort geweten is). Het maakt communicatie mogelijk los van het synaptische netwerk.

Ook in de neurologie heeft onderzoek naar het neuropeptide-netwerk veel potentieel. Tal van aandoeningen zijn immers terug te brengen tot specifieke neuropeptiden en hun overeenkomstige receptoren. GLP-1 is bijvoorbeeld een peptide waarvan de aanmaak in de alvleesklier bij diabetici hapert. Maar het eiwit wordt ook in de hersenen aangemaakt, als signaalstof van het neuropeptide-netwerk. Andere neuropeptiden zijn betrokken bij hersenprocessen gelinkt aan verslaving en obesitas. En er worden al neuropeptide-receptoren rechtstreeks in het vizier genomen, zoals bij nieuwe migrainemedicatie.

De samenstelling van een eerste overzichtskaart van het neuropeptide-netwerk geeft het onderzoek ernaar nu een flinke boost. De kaart geeft alle interacties weer tussen de 302 neuronen van C. elegans, goed voor meer dan dertigduizend wisselwerkingen. Onderzoekers kunnen de kaart, die voor elk neuropeptide aangeeft welke neuronen het (draadloos) verbindt, consulteren om het hersennetwerk verder te bestuderen. Het onderzoek staat in detail beschreven in twee artikels die zijn verschenen in de vakbladen Cell Reports en Neuron.

In het eerste artikel komt vooral het moleculairbiologische luik van het onderzoek aan bod. Hier werd bekeken welke neuropeptiden bij welke receptoren horen. Dat leverde een immense berg data op die in het tweede artikel met computationele technieken werd verwerkt in de overzichtskaart. Het moleculaire onderzoek leverde alvast een overeenkomst op met dieren met meer complexe hersenen dan C. elegans, zoals mensen. ‘Vele neuropeptiden en hun receptoren zijn universeel in het dierenrijk, en komen ook bij ons voor’, aldus Schoofs.

Bij welke hersenfuncties het neuropeptide-netwerk allemaal betrokken is, en hoe het zich in de werking van de hersenen verhoudt tot het synaptische netwerk, is voer voor verder onderzoek. Maar eigenlijk kunnen ze niet los van elkaar worden gezien, ook al omdat individuele neuronen zowel synaptisch als met neuropeptiden kunnen communiceren.

Wel zijn er nu al enkele verschillen bekend. ‘Synaptische communicatie gaat door de elektrische prikkeling sneller’, zegt Jan Watteyne, postdoc neurobiologie aan KU Leuven. ‘De uitwisseling van neuropeptiden gaat trager en gebeurt op een andere tijdschaal. Dit laat ook effecten toe op een langere termijn.’

Het onderzoek bij C. elegans bracht alvast aan het licht dat ook het neuropeptide-netwerk een zekere structuur bezit, die bovendien duidelijk verschilt van de structuur van het synaptische netwerk. Watteyne: ‘In onze kaart kunnen we duidelijke communicatiekanalen onderscheiden. Het neuropeptide-netwerk is niet zo hiërarchisch ingedeeld als het synaptische, waar bepaalde neuronen heel sterk verbonden zijn met de rest. Maar het is ook niet zo dat alles met alles is verbonden.’

Meer informatie

• Publicaties: System-wide mapping of peptide-GPCR interactions in C. elegans; Cell Reports en The neuropeptidergic connectome of C. elegans; Neuron
• Het onderzoek werd mede gefinancierd door de European Research Council, de National Institutes of Health (VS) en de Medical Research Council (VK).

Contact

Professor Isabel Beets, Departement Biologie